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“角膜移植难”的时代可能要成为过去式了。近日，大阪大学公布全球首例诱导多能干细胞(iPSC)角膜组织移植后续。共有3名患者恢复视力，一人视力从0.15恢复至0.7！不少人预测：这将开启角膜移植的新纪元，而由iPS技术缔造的奇迹还远不止此...
还记得“40岁盲女因移植iPSC培养出的角膜而重获光明”的新闻吗？
今年4月，大阪大学凭借后续研究再次登上头条[1]。为了证实异体iPSC角膜组织的有效性与安全性，研究者给另外3位患有“角膜上皮干细胞衰竭症”的患者进行了移植。
在长期跟踪随访后，除了1位因患有白内障难以评估之外，其余患者症状均获得改善，一位患者的视力甚至从0.15恢复至0.7，与常人无异。
△研究负责人西田幸二教授在记者发布会上公开实验结果
角膜移植，一直处于一种“可遇不可求”的状态。尽管这些年有新型生物工程角膜面世，但依旧无法完全打破异种移植的壁垒。此次iPSC衍生角膜组织的成功移植，无疑为眼疾患者开辟了一条新的道路。
大阪大学预计这项技术将在年投入实际使用，负责人西田幸二教授在记者会上表示：“希望将这个技术推广到全世界。”
01
片VS万
“供不应求”的移植困局
与大型器官不同的是，角膜在移植上是拥有“特权”的。
作为覆盖在黑眼珠上的一层透明薄膜，角膜中并没有血管分布，是人体中少有的“免疫特区”。这让角膜移植基本可以无视配型，且在正常情况下，术后也不用像器官移植一般靠抗排异药物续命。
△透明的角膜保护眼睛免受外界伤害
所以角膜移植手术成功率一般可达90%以上，术后的视力恢复也堪称优秀。
可即使有效至此，角膜移植的现状却并没有比其他器官移植好上许多。
最大的问题还是出在“资源”上。以中国为例，共有万人在角膜移植的等待队列中，但是每年最终能进入手术室的只有名，更多人只能在日益严重的视力衰弱中等待救赎。
但提高公众捐赠意识可不是一朝一夕能完成的，寻找可替代的角膜愈发迫在眉睫。
在过去，科学家们兵分两路，一部分致力于医用高分子材料制成的人工角膜，一部分则希望用生物工程角膜（如猪角膜）为患者寻找光明。但就目前而言，两者的现状都略显骨感。
人工角膜的材料还没有达到理想状态，存在引发青光眼、角膜溶解、植入物排除等并发症的风险。而说到生物工程角膜，尽管在年，我国科学家成功对猪角膜进行了去抗原处理，但这些动物角膜仍无法彻底跨越异种移植的壁垒。
异体iPSC角膜组织便是在这种背景下诞生的。年8月29日，来自日本大阪大学的西田幸二教授于新闻发布会上宣布:他们利用异体iPSC分化成角膜细胞，并在制成角膜薄片后移植给了一名近乎失明的40岁女性。
△《Nature》报道全球首例iPSC角膜移植
据报道，在手术1个月后，这位患者已经逐渐恢复了阅读文字的能力，且并未出现不良反应。
这是全球首例移植iPS细胞角膜组织的手术，一经《Nature》报道[2]便引发了新闻热议。试想一下，当角膜组织也能像隐形眼镜一般实现标准规模化生产，那资源稀缺的问题将被彻底破解，不少人猜测：这将打开角膜移植新的纪元。
02
视力从0.15飙升0.7
iPSC角膜组织移植结果公布
“角膜上皮干细胞衰竭症”是由于外伤或疾病导致角膜上皮干细胞不足或功能衰竭的眼部疾病。
我们知道，角膜是眼睛的“挡风玻璃”，在日常中的确很容易遭到损害。不过在角膜中，存在着一种“角膜上皮干细胞”，凭借着哺乳动物中都首屈一指的自我更新能力，它能及时替换掉老化或受损的上皮细胞，稳固角膜表面结构。
如此重要的细胞若是出现功能不足或衰竭，后果可想而知，患者的角膜会因球结膜的侵入而重塑眼球表面，造成角膜的“结膜化”，轻则视力衰弱，严重时可能会导致失明。
前文所述的首例移植患者便是罹患这种疾病。
为了进一步确认iPSC角膜组织的有效性及安全性，西田教授领导的研究团队在年11月至年12月间，再向3名“角膜上皮干细胞衰竭症”患者（年龄介于30-79岁之间）移植了这种由异体iPSC培养出的角膜薄片（直径约3.5厘米，厚度约为0.05毫米）。
△实验将iPS细胞分化为角膜细胞后，加工成厚度0.05毫米的圆形薄片
每个角膜薄片里大约含-万个角膜细胞，与健康人眼中的角膜细胞数量相当，研究者预计：移植后细胞会持续不断地生成角膜细胞，帮助患者持续恢复视力。
△iPSC制造而成的角膜
与此同时，这种角膜组织还能避免移植手术中引起的“排斥反应”。
而在移植结束后大约一年，研究团队发现所有患者（包括首例，共4例）均未出现排异反应或出现肿瘤等副作用。在疗效方面，除了一位患者因患有白内障无法评估外，其余3人均恢复了视力，有患者的视力甚至从0.15升到了0.7，几乎与常人无异。
首位参与实验的女性更是在近期采访中坦言：移植前，她做家务时连手指都看不清，而如今烦恼已经不复存在，她的生活因iPSC角膜组织发生了翻天覆地的变化。
而鉴于有效性及安全性得到证实，西田幸二教授在记者会上表示：他们最快将于明年启动临床并申请政府审批，希望能更快地将这项技术推广至全世界，造福更多还在等待角膜资源的患者。
03
iPSC再生器官
正描绘着更宏伟的未来
事实上，不止衍生角膜组织，iPSC还在其他器官再生上挥舞着它的“魔法棒”。
这主要得益于iPSC那堪比胚胎干细胞的“强悍”分化能力。在特定条件下，它不仅能“变身”为角膜细胞，就连不可再生的心肌细胞、肝脏细胞、神经细胞等也能分化。这一点对于重建器官组织来说，是得天独厚的优势。
iPSC衍生迷你肝脏
即使在今天，肝病治疗仍无特效药物，慢性肝病的“最终归宿”还是肝移植，为了更好地理解肝病的发病原理并制定疗法，年东京医科齿科大学研究小组做了一件不可思议的事情[3]—他们利用iPSC培育出了一个“迷你肝脏”。
这个小小肝脏直径只有0.2毫米，内里却包含了免疫细胞在内的多种细胞，并具有肝脏特有的代谢功能等。
△用多能干细胞衍生的类固醇模拟人类脂肪性肝炎
当研究者将脂肪酸置于其中，还再现了脂肪肝的脂肪蓄积、炎症和纤维化病症的变化过程。不仅有助于学者理解疾病的生物学特性，测试新药，还可能最终为患者研制出个性化的疗法。
iPSC打造人工肌腱
提到修复断裂肌腱，总伴随着漫长的修复期，和伤口不愈合，切口感染，神经损伤等风险。
鉴于此，在年初，日本学者利用表达Mohawk基因的诱导多能干细胞（iPSC）生成肌腱样组织[4]。这种人工肌腱能规避常规治疗中的主要风险，移植仅仅两周，就已经显示出排列整齐的胶原纤维结构。待到第六周时，生物肌腱已经显示出了与正常组织相当的抗拉强度，并且在更高效地为重建过程募集肌腱细胞。
△源自iPSC的生物肌腱具有与正常肌腱相似的生物力学性能
实验结果表明：由表达Mohawk的iPSC生成的人工肌腱能在组织学和生物力学上改善受损肌腱，并促进生理肌腱再生和重建，是一种颇具前途的再生策略。
iPSC构建人工血管
血管是为全身各组织系统输送营养物质的巨大“网络”，一旦发生病变，就会引起血液循环和组织供养受损，严重时还有可能引发中风、动脉粥样硬化、高血压、脑血栓等疾病。如果能修复损伤血管，那么将为破解血管相关疾病跨出重要一步。
年，不列颠哥伦比亚大学和奥地利科学院分子生物科技研究所发表突破性研究成果[5]，他们通过iPS技术将体细胞诱导成血管上皮细胞，再通过三维重建形成了人体血管类器官。
这是全球首次将干细胞培育成完整的“血管类器官”—拥有内皮细胞及毛细血管网络等。当研究者将其移植到小鼠体内，甚至能成功发育为完善的人体血管。
△人体类血管器官在小鼠肾脏内移植实验，能生成动脉、毛细血管
研究者之一的JosefPenninger指出：“这一突破有望帮助研究者找到多种血管疾病的原因及疗法。”他们认为这对治疗多种血管疾病有着里程碑式的意义。
“iPSC+3D打印”建造人工心脏
年，以色列特拉维夫大学宣布成功用人体细胞制造出世界首例3D打印心脏[6]。
研究者从心脏衰竭的患者体内分离出活细胞以及不含细胞的基质，其中前者在经历重编程后逆转为具有多向分化能力的iPS细胞，继而分化成构成心脏主体的心脏细胞和构成血管的内皮细胞，而基质则被加工成一种含纳米胶原纤维的凝胶材料，被用作3D打印的“墨水”。
△整颗心脏的打印过程
在经历复杂的心脏建模后，一颗大约2cm的心脏诞生！虽然尺寸娇小，但细胞、血管、和心房一应俱全，完全匹配解剖学特性。
研究者TalDir教授指出：“尽管这项实验仍需大量投入与研究，但它依旧能推动个性化再生医学向临床应用的迈进，也许在10年后，医院都会配备器官打印机。”
Writeinthelast
写在最后
早在30年前，就有人预言：“21世纪是生命科学的世纪”，如今时间仅过去五分之一，再生医学的答卷就已足够炫目耀眼。
从成熟细胞“返老还童”，到培养出具有部分关键生理结构和功能的类组织器官，尽管许多研究尚处初期阶段，但我们有理由相信：再生医学会为人类描绘一个更加宏伟的未来。
部分图片来自网络，侵删
参考资料：
[1]
